·类器官还不等于缩小版的器官（比如脑类器官），其和体内的器官相比还有距离，还需要做很多基础研究去攻关，也需要较长时间的积累发展以拓展技术前沿。
·毫无疑问大脑肯定是最难重构的器官，这一方面是由于大脑本身最复杂，另一方面则是重构完整的大脑也存在伦理方面的问题。
干细胞（stem cells）具有分化成其它细胞的神奇潜力。通过选择特定的干细胞类型并对细胞生长环境进行精密调控，科学家就能够在体外培养出类似脏腑、骨骼、血液甚至大脑的“类器官”，作为医疗或者实验的重要材料。
目前多数类器官模型仅涵盖单一组织类型，而组织器官的发育成熟以及人体功能的正常实现通常需依赖不同组织间的相互交流协作，比如神经、肌肉和骨骼的相互作用。近日，上海科技大学生命科学与技术学院向阳飞课题组利用人类多能干细胞构建了首个自组织的人类神经肌肉骨骼类器官（human neuromusculoskeletal organoids, hNMSOs），相关论文于2024年12月9日发表在《细胞-干细胞》（Cell Stem Cell）上。
早期胚胎中存在能分化为不同胚层所有细胞类型的细胞，被称为“多能干细胞”。在发育过程中，内胚层分化为消化、呼吸等系统，中间胚层发育为肌肉、骨骼等，外胚层则发育为神经系统和表皮等器官或组织。
随着技术进步，科学家目前已经能够通过对成体细胞重新“编程”，让其回到多能干细胞的状态，并按需要进行培养分化。为了模拟多种器官组织互动的状态，研究人员们通常会将预先培养好的单一类器官进行组装和融合。而在这项研究中，研究者们通过共发育策略，让肌肉、骨骼、神经三种类型的组织细胞共同“生长”了出来，从而更简便地模拟了生命的自组织过程。
在培育形成的数毫米见方的类器官组织中，研究者们鉴定出了这三种不同组织的细胞，并揭示了神经元的产生、神经控制肌肉收缩等过程。他们也应用该模型对关节炎疾病中神经肌肉骨骼轴的异常开展了探索，揭示了病理性骨骼变性后的神经肌肉结构与功能变化。
该类器官组织具体是如何培养的？在模拟疾病方面还有哪些应用潜力？干细胞能发育成完整的器官吗？该技术在技术和伦理上还有哪些挑战？为了回答这些问题，澎湃科技采访了该研究的通讯作者、上海科技大学生命科学与技术学院研究员向阳飞。
【对话】
培养皿里“长”出来的类器官
澎湃科技：你能介绍一下神经肌肉骨骼系统的重要性以及为什么需要在体外模拟这个系统吗？
向阳飞（通讯作者、上海科技大学生命科学与技术学院研究员）：神经、肌肉、骨骼组织之间相互关联、相互依存，对运动调控等正常生理功能的实现必不可少。在发育过程中，这三种组织也是互相影响。骨骼为骨骼肌发育提供支撑，同时骨骼肌与神经细胞建立连接并受到神经调控。在生理或疾病背景下研究这三种人体组织的互作需要合适的模型，技术上，目前相关的方法还比较欠缺。
澎湃科技：人神经肌肉骨骼类器官（hNMSOs）与真实人体组织相比有何相似之处吗？
向阳飞：hNMSOs包含三个区域：位于类器官一端的神经区域，位于中间的骨骼肌区域，和位于另一端的骨骼区域。三个区域分别模拟了人的脊髓、骨骼肌和骨骼组织。我们在研究中，通过其形态结构、基因表达及与人体三种组织的比较，明确了它们的身份特征。
澎湃科技：该研究最大的技术突破是什么？
向阳飞：hNMSOs与以往的将不同类器官进行组装的策略不同，是通过多谱系共发育的策略实现了三种不同组织的分化，即在相同的培养条件下，实现三种组织的产生。而且，我们发现细胞具备极强的自组织潜能，即在无外界引导的条件下，神经、肌肉、骨骼组织可自组织形成独立的区域并保持互相之间的联系。在该工作中，我们实现了类器官的复合化（模拟不同细胞的互作），同时又保证了方法的简便性，这对于后续的应用非常重要。
澎湃科技：hNMSOs具体是如何培养的？需要多长时间才能形成成熟的类器官？
向阳飞：hNMSOs构建起始于人多能干细胞，如胚胎干细胞或诱导多能干细胞。在适合神经外胚层和近轴中胚层共同诱导的培养基里，三维悬浮培养由干细胞聚集形成的拟胚体。培养三周左右，原本均一的球形拟胚体会形成两个结构区域，在进一步的培养中（约1个月），类器官会呈现上述的神经、肌肉、骨骼三个区域，也就是说，培养至1个月的类器官已经出现了三种谱系自组织形成的组织区域。功能成熟需要更长时间（数月），由于hNMSOs包含了三种组织，每种组织的成熟评价标准并不相同。
澎湃科技：如何验证这些类器官是否具有神经、肌肉和骨骼组织的功能？
向阳飞：我们结合多电极阵列、钙成像等技术，明确了神经组织的电生理功能，以及神经细胞对骨骼肌收缩的控制能力。同时，我们也发现骨骼组织的支撑对骨骼肌的结构、功能发育十分重要。这些研究都揭示了神经、肌肉、骨骼的功能相关性。
模拟疾病的利器，仍需技术突破和伦理考量
澎湃科技：hNMSOs在模拟疾病方面有哪些应用？
向阳飞：hNMSOs对研究涉及神经、肌肉、骨骼互作的疾病应用具有优势。比如，关节炎会导致骨组织病变，病人也常出现肌肉功能障碍，而在人体模型中研究相关病理环境下骨骼、神经、肌肉的变化非常困难。我们探索了促炎细胞因子局部诱导骨骼组织病变的情况下，神经肌肉连接的结构与功能也出现异常变化，为后续开展相关研究提供了理论和模型依据。当然，hNMSOs完全可以被用于研究多种与神经、肌肉、骨骼组织相关的多种疾病，如渐冻症（ALS）、脊髓性肌萎缩症（SMA）等等。
澎湃科技：hNMSOs未来的研究方向有哪些？它们在医学研究中将扮演什么角色？
向阳飞：从发育机制层面，hNMSOs可以帮助认识谱系发育、细胞自组织的调控机制。从医学应用层面，如上面提到，hNMSOs将可帮助研究多种复杂的疾病机制，从而探索潜在的干预策略。
澎湃科技：Science杂志最近发布了科学前沿的125个问题，其中有一条是干细胞发育成完整器官的挑战。您认为这个问题有可能解决吗？还需要哪些突破？
向阳飞：干细胞发育成完整器官完全有可能。实现这个目标，完全依赖干细胞技术或许还不够，还需要多学科、技术的交叉，比如生物材料支架，更复杂的、适合大尺寸器官培养的反应装置等。总体来看，这是一个需要跨学科合作的目标。面临的难度和器官类型也有关，毫无疑问大脑肯定是最难重构的器官，这一方面是由于大脑本身最复杂，另一方面则是重构完整的大脑也存在伦理方面的问题。
澎湃科技：在进行此类研究时，如何平衡科学探索与伦理考量？
向阳飞：从事干细胞相关研究都有伦理考量。比如，在开展脑类器官研究时，需要关注实验室制备的脑类器官的功能复杂度，比如类器官是否和真实人脑一样能思考、有记忆、有意识等。国内外现有的技术下制备的脑类器官，离实现如此复杂的高级脑功能还有很大的距离，因此，现阶段并没有伦理担忧。同时，伦理讨论是大家一直在进行的，尤其随着技术的快速发展，对潜在的伦理问题的关注也有必要，比如上面提到的大脑类器官。
澎湃科技：公众对于干细胞研究和类器官技术有哪些常见的误解？如何解释这些技术的实际应用和潜力？
向阳飞：类器官还不等于缩小版的器官（比如脑类器官），其和体内的器官相比还有距离，还需要做很多基础研究去攻关，也需要较长时间的积累发展以拓展技术前沿。我们研究类器官技术已有十余年，技术层面，面临的挑战还较多。所以，我会建议实验室成员坚持更深入地想问题、更扎实地做研究，最终为研究人体器官提供更为贴切的体外模型技术。
同时，现有的类器官技术已经展示出巨大的应用潜力，这主要是由于其可以体现人源乃至个体特异遗传背景，从而助力疾病机制和靶点发现的应用。另外，对于部分器官组织，如视网膜、肠道、肝脏等，类器官技术也已经被应用于再生医学修复的探索。随着类器官技术的进一步发展，其应用潜力更值得期待。
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