医药圈的BD、NewCo热闹了一年，临近12月底，终于上演了今年最精彩的一场“赢家通吃”。
最近，成立仅3个月的美国“黑马级”创新药公司Candid Therapeutics接连官宣3项有关TCE产品的交易，披露金额超过13亿美元。算上今年9月时收购的两家TCE概念创新药企业，Candid 已经密集完成了5起TCE产品的合作，且合作对象均为中国企业或华人在美创办的医药公司。
36氪制图，数据来源公开信息
TCE双抗，本质上是一种可以激活T细胞的免疫疗法。和大众熟知的“百万元一针”的CAR-T产品相比，它更便利，也更具成本优势。
而Candid的创立自带“明星光环”，9月时，3.7亿美元的融资金额直接刷新了今年生物医药行业的融资纪录。它背后站着的，不仅是Foresite Capital、Venrock Healthcare Capital Partners等近20家美元基金，创始人Ken Song也是“行业里非常有reputation”、极具资产变现能力的连续创业者。Candid成立前，他管理的创新药项目公司刚被百时美施贵宝以40亿美元价格收购不久。
这样的组合和“扫货”速度，几乎是在明着昭告全球制药界，当下，顶级资本和创业团队有多看重TCE领域。而Candid，或许就是行业内最具竞争力的TCE公司。
值得一提的是，TCE资产交易也是今年的热门BD方向。除了Candid之外，葛兰素史克、默沙东等跨国药企也纷纷与中国创新药公司达成了有关TCE产品的合作。其中，默沙东买下同润生物TCE管线时的首付款，就有7亿美元之多。
近年来，医疗行业的热点研发方向不算少，但能获得这项殊荣的并不多见。
在医药行业全员期盼繁荣回归的当下，TCE究竟会掀起多大的水花？中国企业，又将在其中扮演怎样的角色？
2024，最热门的新药BD方向
从来都不要小看科学家们“追热点”的意愿。
在医药行业，新机制得到临床验证，或某类产品创下大额销售纪录，经常是引发该类产品BD交易热潮的导火索，比如过去的PD-1、ADC，以及如今的TCE。
今年以来，这也是跨国药企来中国“买买买”的重点方向。据36氪不完全统计，包括嘉和生物、同润生物、岸迈生物、维立志博、康诺亚等在内，今年至少有7家中国药企通过TCE资产实现出海。
回归到最核心的问题上，TCE究竟是什么？
从原理上理解，这是一种创新的生物工程抗体，其优势在于可以同时结合两个细胞上的不同抗原。其中一端为T细胞表面的CD3分子，另一端则是与肿瘤细胞或自免疾病相关细胞表现的特定抗原。相较于传统的单抗产品，TCE双抗的设计可以在空间上拉近T细胞与目标细胞的距离，进而激活T细胞，实现更强大的“击杀”效果。
凭借在多数肿瘤细胞中均可表达的特性，基于CD3分子开发的双抗管线几乎占据了全球双抗药研发的“半壁江山”；而从从商业角度，开发TCE产品则意味着更强的成本优势和安全。
得益于此，早年间，TCE产品就曾是跨国药企们的竞争高地。截至目前，全球已有11款TCE药物获批上市，常见的靶点组合包括CD3×CD19、CD3×CD20、CD3×BCMA等，适应症集中在多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等血液瘤领域。
已上市TCE产品（图源：海通国际研究报告）
从销售角度来看，部分TCE产品也已展现出了“重磅单品”的实力。比如，强生对旗下两款产品的销售预期均已达到50亿美元。
庞大市场的诱惑下，中国药企们自然也不愿放弃这块“蛋糕”。据海通证券统计，当前，仅血液瘤和实体瘤两大领域，国内正在推进的TCE双抗临床项目就有30项之多。
但相较之下，一方面，中国企业在双抗药物研发上的整体起步较晚；另一方面，现有成熟产品在相对容易的血液瘤适应症开发上，已经取得过不俗成绩，而市场更大的实体瘤适应症开发存在安全性难题，国内企业在探索TCE管线时，其实存在着诸多限制。
这也是为何国内的CD3管线多处于早期临床阶段的原因。比如，今年披露的多项TCE管线BD交易中，同润生物的CN201（CD13xCD19）算是临床进展较快的管线，但也只到了Ib/II期阶段。
“跨国药企喜欢选择疗效确切或有一定依据的产品。但目前为止，跨国药企与中国TCE资产的交易大多集中在IB到IIA临床阶段，距离真正的成药还有距离，通过推进速度和数据来证明哪个产品更好还为时过早。”有正在寻求TCE双抗产品BD交易的国内药企人士认为。
换句话说就是，乾坤未定，谁都有可能成为下一匹“黑马”。
等待验证的自免“新风口”
不过，真正有可能决定中国TCE概念企业未来的，可能并不是如今临床“扎堆”的肿瘤，而是自免疾病。
一个有趣的现象在于，虽然国内TCE管线在BD前大多开展的是肿瘤类适应症的研究，但跨国药企们花出真金白银后，其实是意在用这些基于肿瘤适应症开发的TCE管线去做自免临床。
有关TCE管线的交易，是徐尧所在企业成立以来完成的第一笔出海授权。这项交易自今年1月时的摩根大通医疗健康年会（JPM）上就开始酝酿，当时，公司“展示的虽然都是肿瘤数据，但前来询问的海外药企和基金，却纷纷看重它做自免的潜力”。
最近，Candid与Ab Studio和岸迈生物达成的新合作，也都将围绕自免疾病来进行。而此前，Candid通过并购Vignette Bio获得的两条TCE管线，当时虽已完成肿瘤相关的I期临床试验，现在也都会转向自免疾病研究，预期将在2025年左右获得安全性数据。
一方面，这是因为随着TCE双抗在肿瘤赛道的竞争逐渐拥挤，基于双抗通过将T细胞作为效应器杀伤B细胞的能力（B 细胞在自免疾病中扮演关键角色，深度清除B细胞或可使多种自免疾病获益），国内外部分企业已经将目光转向更为广阔的自免蓝海市场。“不同于肿瘤这种单个适应症，自免可以衍生初十几、甚至几十个适应症，加上国内老龄化趋势不断加深、支付体系不断完善，自免疾病的后续潜力更大。”徐尧认为。
另一方面，今年以来，一些成熟TCE产品在多种自免疾病的临床开发上已得到验证，为后来者们奠定了充足的信心。
比如，今年4月时，安进的贝林妥欧单抗（CD19/CD3）成功治疗6名难治性类风湿性关节炎患者的数据在《Nature Medicine》上发布，证实了TCE药物是一种可行的类风湿性关节炎等B细胞介导的自身免疫疾病的治疗方法；6月，该药物又发表了系列治疗系统性硬化（SSc）的数据在，在实现疾病改善的同时，安全性也良好。
“用TCE做自免适应症的很重要一点就是解决安全性问题，因为肿瘤和免疫对安全性门槛的要求截然不同。放在10年前，大家可能会觉得‘TCE+自免’的组合不可思议，因为那时大家还没有学会怎样设计这个分子能够在临床上控制它的安全性，避免出现细胞因子风暴等。随着这些年来不断的临床反馈、跟进、优化，才有了如今的技术突破，TCE市场才因此到达如今爆发前的临界点。”
而在这个“临界点”上，全球企业间尚未拉开决定性差距。部分头部跨国药企的布局虽相对较早，但大多也刚刚推进至I期临床，比如罗氏旗下正在开发系统性红斑狼疮适应症的Mosunetuzumab，IGM/赛诺菲旗下针对类风湿关节炎/系统性红斑狼疮的imvotamab等。
国内企业的进展多数处在临床前阶段，比如恒瑞医药、苏州广鑫生物、德琪医药等。而进展快者如神州细胞的SCTB35，在今年9月时已经获国家药监局批准开展针对自免疾病的临床试验。
整体而言，TCE产品在自免适应症上的开发仍处在起步阶段，伴随着临床开发的推进，如今这些第一梯队玩家们的竞争，基本要在一到两年后才能初见分晓。
而TCE领域的“药王”，或许就在它们之中。
（徐尧为化名）
公司盘点：
嘉和生物：嘉和生物创办于2007年，曾是港股备受关注的明星创新药企，IPO募资超过24亿港元。近期，嘉和生物与CSO公司亿腾医药达成反向收购。
同润生物：同润生物成立于2018年，是药明生物孵化的创新药公司。今年，与默沙东达成合作的TCE管线CN201，也是公司创立之初时从药明生物引进的核心管线，据称是药明生物“建立的最好的创新药管线之一”。融资方面，同润生物创办初期曾获得一笔1.5亿美元融资，投资方包括通和毓承、博裕资本和淡马锡。
岸迈生物：岸迈生物专注于多特异性抗体开发，现已搭建具有自主知识产权的双特异性抗体技术平台FIT-Ig®。在2024年的TCE授权热潮中，岸迈生物也是表现最突出的中国企业之一，先后与Candid达成两次合作，其中第二笔交易金额突破10亿美元。
恩沐生物：恩沐生物成立于2016年，近期宣布完成B轮融资，投资方为Foresite Capital和礼来亚洲基金。值得一提的是，Foresite Capital也是Candid背后的重要推手之一。近期与GSK达成有关TCE三抗CMG1A46的8亿美元合作后，CMG1A46未来的开发方向将集中在以系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮性肾炎（LN）为代表的自免疾病上，预期于2025年开展针对SLE的I期临床。
维立志博：维立志博创立于2012年，自2020年开始布局CD3 T-cell engager技术，基于自有的LeadsBody™研究平台，已开发GPRC5D/CD3双抗LBL-034、MUC16/CD3双抗LBL-033等管线。其中，LBL-034在今年10月获美国FDA孤儿药资格认定，用于治疗多发性骨髓瘤。11月底，维立志博已递表港交所。
康诺亚：港股上市公司，业务上呈现出自身免疫及慢性疾病+肿瘤双线布局。今年达成合作的TCE管线CM336，是基于康诺亚的nTCE双抗平台开发的一款BCMA/CD3双抗。目前，CM336正在推进一项用于治疗治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者的多中心、开放性I/II期临床研究。
诺纳生物：和铂医药子公司，是后者探索新型盈利模式的重要角色。今年上半年，诺纳生物的研究服务费达到232.6万美元，同比增长167.4%（约合人民币1600万元）；此外，公司已通过授权等形式多次赚取大额收入。
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